alzheimer

 

“La enfermedad de Alzheimer es un desorden progresivo, degenerativo e irreversible del cerebro que causa la debilitación, la desorientación y una eventual  muerte intelectual. Su nombre proviene de Aloís Alzheimer, un neurólogo alemán que en 1907 describió los síntomas que presentaba una mujer de 48 años como graves problemas de memoria así como las características neuropatologica de la enfermedad de Alzheimer.”

 

 

 

 

La enfermedad comienza insidiosa, con debilidad, dolores de cabeza, vértigos, e insomnio suave. Irritabilidad y pérdida severa de memoria. Los pacientes se quejan amargamente de sus síntomas. La enfermedad se asocia ocasionalmente a un ataque apoplégico repentino seguido por hemiplegia. La pérdida progresiva de memoria y de la mente aparece más adelante, con los cambios repentinos del humor, fluctuando entre el euforia suave y el hypchondriasis exagerado; la enfermedad conduce al estupor y al comportamiento infantil. Las características se diferencian de pacientes con parálisis general, por un patrón organizado del comportamiento y por la capacidad general del razonamiento. (Dr. Alois Alzheimer)

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Historia: ¿Quién fué el Doctor Alois Alzheimer?

Alois Alzheimer nació en MarktbreitBavieraAlemania, el 14 de junio de 1864. Hijo de una familia católica y acomodada, su padre trabajaba como notario y consultor legal. Inició sus estudios de medicina en Berlín en 1883 y continuó en Tübingen y Wüzburg. Consiguió graduarse cuatro años después, con una tesis doctoral sobre las glándulas de cerumen de los oídos.

En 1888 comenzó a trabajar como asistente en el sanatorio municipal para dementes de Francfort, una institución con bastante prestigio en aquel tiempo por su labor investigadora. Allí conoció al patólogo Franz Nissl, con el que estableció una relación que perduraría toda la vida. La colaboración entre ambos fue fructífera y publicaron varios trabajos sobre aterosclerosis cerebral en 1904 y sobre el corea de Huntington en 1911.

En 1894 se casó con una viuda de origen judío que poseía una gran fortuna. Tuvieron tres hijos pero ella falleció en 1902. La fortuna heredada de su mujer le permitiría dedicarse a la investigación. Un año después de la muerte de su mujer, Kraepelin, un conocido psiquiatra alemán fue nombrado director de una clínica psiquiátrica en Munich y le ofreció la plaza de jefe de laboratorio y de anatomía patológica.

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Descubrimiento de Alzheimer

En 1906 describió una nueva enfermedad que producía pérdida de memoria, desorientación, alucinaciones y finalmente muerte. La enfermedad fue diagnosticada por primera vez en una mujer de 51 años, llamada Augusta D que había ingresado en 1901 en el Hospital de Frankfurt a causa de un cuadro clínico caracterizado por un delirio de celos, seguido de una rápida pérdida de memoria acompañada de alucinaciones, desorientación temporoespacial, paranoia, alteraciones de la conducta y un grave trastorno del lenguaje. La paciente falleció por una infección debida a las heridas que le habían aparecido por estar inmóvil durante mucho tiempo en la cama y por una infección pulmonar.

El cerebro de la mujer fue estudiado por Alzheimer, que encontró un número disminuido de neuronas en el córtex cerebral, junto con cúmulos de proteínas, unos ovillos o filamentos neurofibrilares en el citoplasma de las neuronas. Estos últimos fueron descritos por primera vez en la historia por este autor. Se decidió llamar a la nueva patología ‘Enfermedad de Alzheimer’ en honor a su ‘descubridor’ y el término fue utilizado por primera vez por Kraepelin en la octava edición del ‘Manual de Psiquiatria’ en 1910. Lo que en aquel momento se pensaba que era una enfermedad rara se demostró posteriormente que era la causa más frecuente de demencia.

El segundo caso fue descrito por el doctor Alzheimer en 1911, fecha en la que también aparece una revisión publicada por Solomon Carter Fuller, un americano que había rotado durante unos años conAlzheimer en Alemania. La revisión incluía a 13 enfermos con demencia con una edad media de 50 años. Su enfermedad se prolongaba alrededor de siete años. El doctor Alzheimer fue nombrado en 1912profesor ordinario de psiquiatra y director de la clínica de la Universidad de Breslau.

Muerte

A partir de octubre comenzó Alzheimer a guardar cama más a menudo y murió a causa del mal funcionamiento de los riñones el 19 de diciembre de 1915 en Breslau. Fue enterrado en el cementerio principal de Francfort en el Main, donde ya había sido enterrada su esposa el 28 de febrero de 1901.

Estudios posteriores

El cerebro de los dos primeros pacientes del doctor Alzheimer ha sido estudiado de nuevo a finales de la década de 1990 por un grupo de investigadores alemanes, que han comprobado la presencia de lesiones cerebrales que consisten en ovillos neurofibrilares (acúmulo de fibrillas que sustitiyen a las neuronas) y las placas de amiloide (otro tipo de lesión que se produce por acumulación otras proteínas en el cerebro), especialmente en zonas corticales, y la ausencia de lesiones de tipo aterosclerótico en estos pacientes.

En los últimos años algunos famosos como Rita HayworthRonald Reagan o Charlton Heston han reconocido padecer esta enfermedad lo que ha ayudado en parte al mayor conocimiento por parte del público y también a favorecer su estudio y fomentar la creación de asociaciones que dan apoyo a los pacientes y colaboran económicamente en el estudio de la enfermedad y sus tratamientos.

Médicos griegos y romanos asociaron a la vejez con la demencia.  Pero fue este psiquiatra quién identificó el primer caso en una mujer de cincuenta años de edad, a quien llamó «Auguste D».  El investigador hizo seguimiento de su paciente hasta su muerte en 1906, momento en que por primera vez reportó el caso públicamente.

Uno de los primeros síntomas de una mujer de 51 años fue un fuerte sentimiento de celos hacia su marido. Pronto mostró progresivos fallos de memoria, no podía encontrar su camino a casa, arrastraba objetos sin sentido, se escondía o a veces pensaba que otras personas querían matarla, de forma que empezaba a gritar. Durante su internalización sus gestos mostraban una completa impotencia. Estaba desorientada en tiempo y espacio. De cuando en cuando decía que no entendía nada, que se sentía confusa y totalmente perdida. A veces consideraba la llegada del médico como la visita de un oficial y pedía perdón por no haber acabado su trabajo, mientras que otras veces comenzaba a gritar por temor a que el médico quisiera operarla. En ocasiones lo despedía completamente indignada, chillando frases que indicaban su temor a que el médico quisiera herir su honor. De vez en cuando estaba completamente delirante, arrastrando las mantas de un lado a otro, llamando a su marido y a su hija, y con aspecto de tener alucinaciones auditivas. Con frecuencia gritaba durante las horas y con una voz horrible. La regresión mental avanzó gradualmente. Tras cuatro años y medio de enfermedad la paciente falleció. Al final estaba completamente apática y confinada a la cama donde adoptaba una posición fetal.  Extractos del texto de Alois Alzheimer, 1907

Tras la muerte de la mujer, Alzheimer le examinó el cerebro al microscopio. Anotó las alteraciones de las “neurofibrillas”, elementos del citoesqueleto teñidos con una solución de plata.

La preparación de plata de Bielchowsky mostró cambios muy característicos de las neurofibrillas. Sin embargo, en el interior de la célula de aspecto normal se podía observar una o varias fibras únicas que eran prominentes por su grosor y su impregnabilidad. En una etapa más avanzada muchas fibrillas dispuestas en paralelo mostraban los mismos cambios. Luego se acumulaban formando densos haces y gradualmente avanzaban hacia la superficie de la célula. Algunas veces, el núcleo y el citoplasma desaparecían, y solo un conjunto de haces de fibrillas indicaba el lugar donde existió una neurona.
Como estas fibras podían ser teñidas con tinciones diferentes de las neurofibrillas normales, tenía que haberse producido una transformación química de la sustancia fibrilar. Ésta podría ser la razón por la que las fibrillas sobrevivían a la destrucción de la célula. Parece que la transformación de las fibrillas coincide con el almacenamiento de un producto patológico todavía no bien conocido del metabolismo de la neurona. Al rededor de un cuarto o un tercio de todas las neuronas de la corteza cerebral mostraban esas alteraciones. Numerosas neuronas, especialmente en las capas celulares altas, habían desaparecido totalmente.  Extraído del texto de Alois Alzheimer, 1907

Durante los siguientes cinco años, la literatura médica reportó al menos once casos similares, algunos de ellos utilizando ya el término «enfermedad de Alzheimer».  La enfermedad fue categorizada por primera vez por Emil Kraepelin después de la supresión de algunos elementos clínicos concomitantes como delirios y alucinaciones, así como características histológicas irrelevantes para la enfermedad como los cambios arterioscleróticos, los cuales figuraban en el informe original sobre Auguste D.   En la octava edición de su libro de texto de Psiquiatría, publicado en 1910, incluyó a la enfermedad de Alzheimer, denominada también por Kraepelin «demencia presenil», como un subtipo de demencia senil.

Durante la mayor parte del siglo XX, el diagnóstico del alzhéimer era reservada para las personas entre las edades de 45 y 65 años con síntomas de demencia. La terminología ha cambiado desde 1977 cuando, en una conferencia sobre alzhéimer, se llegó a la conclusión de que las manifestaciones clínicas y patológicas de la demencia presenil y senil eran casi idénticas, aunque los autores también agregaron que ello no descarta la posibilidad que tuviesen causas diferentes.   Esto, a la larga, conllevó a que se haga el diagnóstico del alzhéimer independientemente de la edad.  El término demencia senil del tipo Alzheimer fue empleado durante un tiempo para describir al trastorno en aquellos mayores de 65 años, mientras que la enfermedad clásica de Alzheimer se reservaba para los de edades menores. Finalmente, el término enfermedad de Alzheimer fue aprobado oficialmente en la nomenclatura médica para describir a individuos de todas las edades con un patrón de síntomas: característica, curso de la enfermedad y neuropatología comunes.

ALZHEIMER (1)

 

 

 

Tasas de incidencia del alzhéimer
después de los 65 años de edad
Edad Incidencia
(nuevos casos)
por cada mil
personas-edad
65–69  3
70–74  6
75–79  9
80–84 23
85–89 40
90– 69

Las causas del alzhéimer no han sido completamente descubiertas. Existen tres principales hipótesis para explicar el fenómeno: el déficit de la acetilcolina, la acumulación de amiloide o tau y los trastornos metabólicos.  La más antigua de ellas, y en la que se basan la mayoría de los tratamientos disponibles en el presente, es la hipótesiscolinérgica, la cual sugiere que el alzhéimer se debe a una reducción en la síntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hipótesis no ha mantenido apoyo global por razón de que los medicamentos que tratan una deficiencia colinérgica tienen reducida efectividad en la prevención o cura del alzhéimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan inicio a una acumulación a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamación generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo la síntesis del neurotransmisor.

Otra hipótesis propuesta en 1991,  se ha relacionado con el acúmulo anómalo de las proteínas beta-amiloide (también llamada amiloide Aβ) y tau en el cerebro de los pacientes con alzhéimer.   En una minoría de pacientes, la enfermedad se produce por la aparición de mutaciones en los genesPSEN1PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21.  En este último caso la enfermedad aparece clásicamente en personas con elsíndrome de Down (trisomía en el cromosoma 21), casi universalmente en los 40 años de vida y se transmite de padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de alzhéimer en los pacientes que desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relación con el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia de aparición de la enfermedad en las trisomías de ese cromosoma, hacen que la teoría sea muy evidente.

Para poder hablar de las presenilinas, debemos recordar que el alzhéimer está caracterizada por depósitos amiloideos en el cerebro (como apoya la segunda teoría de este artículo).   Su componente principal es el péptido beta amiloide de 42 aminoácidos (βA42), en cuyo proceso de producción, es fundamental la participación de la γ-secretasa, la cual depende a su vez de las presenilinas (PSEN).

De esta manera se instituye un nuevo grupo de moléculas implicadas en la génesis de la enfermedad del Alzheimer y fundamental para su comprensión. Además son de notable actualidad debido a su relativo reciente descubrimiento y a las posibilidades que ofrecen como dianas terapéuticas.   Para comprender qué son estas moléculas, debemos señalar que se tratan de un grupo de sustancias peptídicas producidas principalmente en el cerebro.   Hay dos tipos, PSEN 1 y PSEN 2, con una estructura similar. La función principal que desempeñan ambas PSEN consiste en el procesamiento proteolítico de numerosas proteínas de membrana de tipo 1, entre ellas la APP, formando parte de la γ secretasa; de ahí la importancia de las PSEN en la Enfermedad de Alzheimer, ya que a través de la regulación de la γ secretasa determinan la forma de Aβ que se genera y por tanto su acumulación en el tejido cerebral.   El alzhéimer de inicio temprano se ha relacionado con mutaciones en el cromosoma 21, que contiene el gen de la PPA, y los cromosomas 14 y 1, que codifican para PSEN1 y PSEN2 respectivamente; estas mutaciones tienen como resultado, entre otros efectos, el aumento de la concentración de βA. Mientras que el alzhéimer de inicio tardía se relaciona con mutaciones en el gen de la apolipoproteina E.  El gen que codifica la PSEN1, del que se conocen 177 mutaciones distintas, es el responsable de la aparición del alzhéimer de inicio tan temprano como a los 23 años. La mutación de la PSEN2 es el causante de menos del 1% de los casos de alzhéimer autosómicos dominantes, influyendo más en estos portadores los factores ambientales.  La revisión de diferentes artículos nos ha conducido a la conclusión de que existe una relación entre las PSEN y el alzhéimer. Actualmente el avance en las técnicas de secuenciación del genoma ha aportado gran cantidad de información sobre las PSEN, su función, su localización en nuestros genes, la implicación de estas en la formación de βA, etc. No obstante hoy día, aun se plantean lagunas sobre los mecanismos moleculares en los que están implicadas las PSEN.

Otro gran factor de riesgo genético es la presencia del gen de la, el cual tiende a producir una acumulación amiloide en el cerebro antes de la aparición de los primeros síntomas del alzhéimer. Por ende, la deposición del amiloide Aβ tiende a preceder la clínica del alzhéimer.54 Otras evidencias parten de los hallazgos en ratones genéticamente modificados, los cuales sólo expresan un gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares.   Se descubrió una vacuna experimental que causaba la eliminación de estas placas pero no tenía efecto sobre la demencia.

Los depósitos de las placas no tienen correlación con la pérdida neuronal.   Esta observación apoya la hipótesis tau, la cual defiende que es esta proteína la que da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer.   De acuerdo a este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anómalas distribuyéndose en largas hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las células nerviosas.  Cuando esto ocurre, los microtúbulos se desintegran colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la comunicación bioquímica entre una neurona y la otra y conllevar a la muerte de estas células.

Un número de investigaciones recientes ha relacionado la demencia,   incluyendo la enfermedad de Alzheimer, con desórdenes metabólicos,  particularmente con la hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresión de receptores de la insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se promueve la activación de cascadas de señalización intracelular que conducen al cambio de la expresión de los genes relacionados con los procesos de plasticidad sináptica y de las enzimas relacionadas con el despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promueven la disminución de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales.

Algunos estudios han sugerido una hipótesis sobre la relación de esta enfermedad con el aluminio. Dicha hipótesis sugiere que los utensilios de aluminio contaminan con trazas de iones alúminaen los alimentos. Estos iones se focalizan en los receptores produciendo degradación y formación de plaquetas amiloide, este hecho está siendo propuesto en los centros de investigación de la enfermedad.  A pesar de la polémica existente en torno al papel que tiene el aluminio como factor de riesgo del alzhéimer, en los últimos años los estudios científicos han mostrado que este metal podría estar relacionado con el desarrollo de la enfermedad. Los resultados muestran que el aluminio se asocia a varios procesos neurofisiológicos que provocan la característica degeneración del alzhéimer.

Patogenia

Imagen histopatológica de placas seniles vista en la corteza cerebral de un paciente con la enfermedad de Alzheimer. Impregnación con plata.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta pérdida resulta en una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneración en el lóbulo temporal y parietal y partes de la corteza frontal y lacircunvolución cingulada.

Neuropatología

Las placas son depósitos densos, insolubles, de la proteína beta-amiloide y de material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas continúan creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la célula nerviosa, los llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento, sin embargo, los pacientes con Alzheimer tienen un mayor número en lugares específicos del cerebro como el lóbulo temporal.

Bioquímica

La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla proteínas o proteopatía, debido a la acumulación de proteínas Aβ y tau, anormalmente dobladas, en el cerebro.   Las placas neuríticas están constituidas por pequeños péptidos de 39–43 aminoácidos de longitud, llamados beta-amiloides (abreviados A-beta o Aβ). El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una proteína de mayor tamaño conocida comoProteína Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en inglés). Esta proteína es indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparación postdaño.  En la enfermedad de Alzheimer, un proceso aún desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamaño por enzimas que catalizan un proceso deproteolisis.   Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones microscópicamente densas conocidas como placas seniles.

La enfermedad de Alzheimer se considera también una tauopatía, debido a la agregación anormal de la proteína tau. Las neuronas sanas están compuestas por citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de microtúbulos. Estos microtúbulos actúan como rieles que guían los nutrientes y otras moléculas desde el cuerpo hasta los extremos de losaxones y viceversa. Cada proteína tau estabiliza los microtúbulos cuando es fosforilado y por esa asociación se le denomina proteína asociada al microtúbulo. En el alzhéimer, la tau procede por cambios químicos que resultan en su hiperfosforilación, se une con otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y, de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona.

Enzimas actuando sobre la proteína precursora de Amiloides (APP) cortándola en fragmentos de beta-amiloide, los cuales son indispensables para la formación de las placas seniles del Alzheimer.

Patología

                                                                            

En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la proteína tau producen la desintegración de los microtúbulos en las células cerebrales.

No se ha explicado por completo cómo la producción y agregación de los péptidos Aβ juegan un rol en el alzheimer.  La fórmula tradicional de la hipótesis amiloide apunta a la acumulación de los péptidos Aβ como el evento principal que conlleva la degeneración neuronal. La acumulación de las fibras amiloides, que parece ser la forma anómala de la proteína responsable de la perturbación de la homeostasis del ion calcio intracelular, induce la muerte celular programada, llamada apoptosis.   Se sabe también, que la Aβ se acumula selectivamente en las mitocondrias de las células cerebrales afectadas en el Alzheimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimáticas, así como alterar la utilización de la glucosa por las neuronas.

Varios mecanismos inflamatorios y la intervención de las citoquinas pueden también jugar un papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer. La inflamación es el marcador general de daño en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser secundario al daño producido por el alzhéimer, o bien, la expresión de una respuesta inmunológica.

Genética

La gran mayoría de los pacientes de esta enfermedad tienen o han tenido algún familiar con dicha enfermedad. También hay que decir que una pequeña representación de los pacientes de Alzheimer es debido a una generación autosomal dominante, haciendo que la enfermedad aparezca de forma temprana. En menos de un 10% de los casos, el alzhéimer aparece antes de los 60 años de edad como consecuencia de mutaciones autosómicas dominantes, representando, apenas, un 0,01% de todos los casos.   Estas mutaciones se han descubierto en tres genes distintos: el gen de la proteína precursora de amiloide (APP) y los genes de las presenilinas 1 y 2.   Si bien la forma de aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer ocurre por mutaciones en tres genes básicos, la forma más común no se ha podido explicar con un modelo puramente genético. La presencia del gen de laapolipoproteína E es el factor de riesgo genético más importante para padecer Alzheimer, pero no permite explicar todos los casos de la enfermedad.

En 1987, se descubrió la relación de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma 21. Esto fue importante porque la mayoría de los afectados por el “síndrome de Down” o trisomía del cromosoma 21, padecen lesiones neuropatológicas similares a las del Alzheimer. Dentro del cromosoma 21 encontramos el gen PPA, John Hardy y sus colaboradores en 1991 afirmaron este gen causa la Enfermedad de Alzheimer en un reducido número de familias. Sin embargo, se considera que de entre 5-10% de los familiares con la enfermedad precoz es debido a una mutación de este gen. Las investigaciones dentro de este gen se han centrado en el péptido Ab (todas las mutaciones se encuentran alrededor de este péptido). Las mutaciones producían un aumento de las concentraciones del péptido Ab. Esto llevó a la formación de la hipótesis de “cascada amiloide” en los años 90. La “cascada ameloide” consiste en que la gran producción de Ab llevaría a la formación de depósitos en formas de placas seniles. Estas placas seniles serían nocivas para las células que producirían ovillos neurofibrilares, la muerte celular y la demencia. Más tarde se vio en un grupo amplio de familias el ligamiento de la enfermedad del Alzheimer con el cromosoma 14. Pero esto llevó a una cadena de errores y con ello unas conclusiones erróneas. Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en 1995, mediante las técnicas de clonaje descubrieron otro gen S182 o Presenilin-1 (PS1). Este gen se encuentra entre los dominio 9 y 8 de transmembrana (con dos regiones hidrofílicas). A este gen se le atribuyó más de 30 mutaciones. Este gen interviene en procesos de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo. La mayoría de las mutaciones del gen Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio en la estructura primaria. La PS1 y la enfermedad del Alzheimer no tienen una clara relación, pero hay que destacar los pacientes que tuvieron mutaciones que aumentan Ab en el plasma. Poco más tarde se descubrió un nuevo gen que se denomina presenilina-2 (PS2) y también provoca el ascenso en la concentración de Ab, aunque las mutaciones observadas son de menor cantidad que los otros genes (PPA y PS1). La PS2 está formada por 8-9 dominios transmembrana.

La mayoría de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas, aumentan la producción de una pequeña proteína llamada beta-amiloide (Abeta 2), la cual es el principal componente de las placas seniles.

Aunque la mayoría de los casos de Alzheimer no se deben a una herencia familiar, ciertos genes actúan como factores de riesgo. Un ejemplo es la transmisión familiar del alelo e4 del gen de la apolipoproteína E. Este gen se considera un factor de riesgo para la aparición de Alzheimer esporádico en fases tardías produciendo un 50% de los casos Alzheimer.  Además de éste, alrededor de 400 genes han sido también investigados por su relación con el Alzheimer esporádico en fase tardía.   Así pues, los genetistas coinciden en que hay más genes que actúan como factores de riesgo, aunque también afirman que existen otros que tienen ciertos efectos protectores que conllevan a retrasar la edad de la aparición del Alzheimer.  Un ejemplo es la alteración en el gen de la reelina, que contribuye a aumentar el riesgo de aparición del alzhéimer en mujeres.  Sin embargo, un gen asociado a las formas tardías es de Apolipoproteína E, cuya función es el transporte de colesterol

Cuadro clínico

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Predemencia

Los primeros síntomas, con frecuencia, se confunden con la vejez o estrés en el paciente.  Una evaluación neuropsicológica detallada es capaz de revelar leves dificultades cognitivas hasta 8 años antes de que la persona cumpla los criterios de diagnóstico.   Estos signos precoces pueden tener un efecto sobre las actividades de la vida diaria.   La deficiencia más notable es la pérdida de memoria, manifestada como la dificultad de recordar hechos recientemente aprendidos y una inhabilidad para adquirir nueva información. Dificultades leves en las funciones ejecutivasatención, planificación, flexibilidad y razonamiento abstracto— o trastornos en la memoria semántica—el recordar el significado de las cosas y la interrelación entre los conceptos—pueden también ser síntomas en las fases iniciales del alzhéimer.   Puede aparecer apatía, siendo uno de los síntomas neuropsiquiátricos persistentes a lo largo de la enfermedad.   La fase preclínica de la enfermedad es denominada por algunos deterioro cognitivo leve,  pero aún existe debate si el término corresponde a una entidad diagnóstica independiente o si, efectivamente, es la primera etapa de la enfermedad.

Demencia inicial

La disminución en la destreza de la coordinación muscular de pequeños movimientos, como el tejer, comienzan a aparecer en el paciente de Alzheimer en las fases iniciales de la enfermedad.

Los síntomas en esta fase inicial van desde una simple e insignificante, pero a veces recurrente, pérdida de memoria (como la dificultad en orientarse uno mismo en lugares como calles al estar conduciendo el automóvil), hasta una constante y más persuasiva pérdida de la memoria conocida como memoria a corto plazo, presentando dificultades al interactuar en áreas de índole familiar como el vecindario donde el individuo habita.

Además de la recurrente pérdida de la memoria, una pequeña porción de los pacientes presenta dificultades para el lenguaje, el reconocimiento de laspercepcionesagnosia—o en la ejecución de movimientos—apraxia—con mayor prominencia que los trastornos de la memoria.  El alzhéimer no afecta las capacidades de la memoria de la misma forma. La memoria a largo plazo o memorias episódicas, así como la memoria semántica o de los hechos aprendidos y la memoria implícita, que es la memoria del cuerpo sobre cómo realizar las acciones (tales como sostener el tenedor para comer), se afectan en menor grado que las capacidades para aprender nuevos hechos o el crear nuevas memorias.

Los problemas del lenguaje se caracterizan, principalmente, por una reducción del vocabulario y una disminución en la fluidez de las palabras, lo que conlleva a un empobrecimiento general del lenguaje hablado y escrito. Usualmente, el paciente con Alzheimer es capaz de comunicar adecuadamente las ideas básicas.  También aparece torpeza al realizar tareas motoras finas, tales como escribir, dibujar o vestirse, así como ciertas dificultades de coordinación y de planificación.   El paciente mantiene su autonomía y sólo necesita supervisión cuando se trata de tareas complejas.

En esta etapa es frecuente que la persona se desoriente en la calle y llegue a perderse, por lo que se recomienda tomar precauciones:

  • Colocando en su muñeca una pulsera con un número de teléfono de contacto.
  • Avisar a conocidos de la situación para que alerten a la familia en caso de encontrar al enfermo de alzhéimer deambulando.
  • Usando un localizador GPS para personas con alzhéimer, con el que la familia siempre pueda saber dónde está. Hay localizadores por teleasistencia, en los que el cuidador tiene que llamar a una teleoperadora para saber la posición de la persona que lleva el dispositivo, y localizadores directos, en los que el cuidador tiene un receptor con el que pulsando un botón ve en la pantalla un mapa y la posición exacta de la persona.

Demencia moderada

Conforme la enfermedad avanza los pacientes pueden realizar tareas con cierta independencia (como usar el baño), pero requerirán asistencia en la realización de tareas más complejas (como ir al banco, pagar cuentas, etc.).  Paulatinamente llega la pérdida de aptitudes como las de reconocer objetos y personas. Además, pueden manifestarse cambios de conducta como, por ejemplo, arranques violentos incluso en personas que jamás han presentado este tipo de comportamiento.

Los problemas del lenguaje son cada vez más evidentes debido a una inhabilidad para recordar el vocabulario, lo que produce frecuentes sustituciones de palabras erróneas, una condición llamada parafasia. Las capacidades para leer y escribir empeoran progresivamente.   Las secuencias motoras complejas se vuelven menos coordinadas, reduciendo la habilidad de la persona de realizar sus actividades rutinarias.  Durante esta fase, también empeoran los trastornos de la memoria y el paciente empieza a dejar de reconocer a sus familiares y seres más cercanos.  La memoria a largo plazo, que hasta ese momento permanecía intacta, se deteriora.

El paciente con Alzheimer no muere por la enfermedad, sino por infecciones secundarias como una llaga de presión o úlcera de decúbito, lesiones que se producen cuando una persona permanece en una sola posición por mucho tiempo.

En esta etapa se vuelven más notorios los cambios en la conducta. Las manifestaciones neuropsiquiátricas más comunes son las distracciones, el desvarío y los episodios de confusión al final del día (agravados por la fatiga, la poca luz o la oscuridad), así como la irritabilidad y la labilidad emocional, que incluyen llantos o risas inapropiadas, agresión no premeditada e incluso la resistencia a las personas a cargo de sus cuidados. En aproximadamente el 30% de los pacientes aparecen ilusiones en el reconocimiento de personas.  También puede aparecer la incontinencia urinaria.   Estos síntomas estresan a los familiares y a personas a cargo del cuidado del paciente y pueden verse reducidos si se le traslada a un centro de cuidados a largo plazo.

Demencia avanzada 

La enfermedad trae deterioro de masa muscular perdiéndose la movilidad, lo que lleva al enfermo a un estado de encamamiento, la incapacidad de alimentarse a sí mismo,  junto a la incontinencia, en aquellos casos que la muerte no haya llegado aún por causas externas (infecciones por úlceras oneumonía, por ejemplo).  El lenguaje se torna severamente desorganizado llegándose a perder completamente.  A pesar de ello, se conserva la capacidad de recibir y enviar señales emocionales.  Los pacientes no podrán realizar ni las tareas más sencillas por sí mismos y requerirán constante supervisión, quedando así completamente dependientes. Puede aún estar presente cierta agresividad, aunque es más frecuente ver extrema apatía y agotamiento.